追踪 Tau 丨阿尔茨海默病研究者一直挑战的热点-技术前沿-资讯-生物在线

追踪 Tau 丨阿尔茨海默病研究者一直挑战的热点

作者:Cell Signaling Technology(CST) 2020-12-28T16:12 (访问量:5502)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的疾病,目前还没有任何方法或疗法可以治愈、预防 AD 或延缓 AD 的发展。


全球AD 患病数据

AD 疾病相关数据令人堪忧。据估计,全球有超过 4000 万人患有症状性 AD,而目前可能处于症状前/无症状阶段的人数可能是 2 到 3 倍,其中许多人患有认知缺陷并且认知能力迅速下降,导致无法说话、走路、进食,不久后因全身并发症而死亡。到 2050 年,预计将有 1.3 亿人患有 AD。

图 1. 到 2050 年,美国受阿尔茨海默病影响的预测人数。

此外,到 2050 年,仅美国的医疗保险和医疗补助计划的经济负担预计达7.58 万亿美元。这种疾病不仅影响患者,还影响家庭和护理人员,如果在不久的将来不能改善治疗或没有预防性疗法,则会增加健康和经济负担。根据经济分析,AD 是一种破坏性疾病,严重影响着社会经济地位较低的人群,这些人没有办法控制这种疾病,这表明到 2050 年将有三分之二的人群受到 AD 的影响。

图 2. 到 2050 年,按社会经济人口预测的阿尔茨海默病病例数,2015 年世界阿尔茨海默病报告,Alzheimer’s Disease International。颜色代表老年痴呆症患者人群的年龄范围。

AD疾病治疗探索——追踪 Tau 蛋白

目前,在治疗某些神经系统疾病方面已经取得了重大进展,但是,AD 疗法仍然缺乏。治疗 AD 的理想方法将包括在疾病的症状前期检测合适的生物标志物(图 3),并开发出在认知障碍之前就能抑制或显著减慢疾病进展的疗法。因此,可靠的生物标志物的鉴定代表了阿尔茨海默病研究的“希望”,尽管神经退行性疾病领域取得了进步,但迄今为止,这项研究仍然遥遥无期。


图 3. 改编自 Jack CR 等人。Lancet Neurology 2013。


从历史上看,阿尔茨海默病的生物学机制研究集中在与年龄有关的有毒蛋白质聚集,包括由 淀粉样 β 蛋白(amyloid β-protein, Aβ)形成的淀粉样蛋白斑块(Amyloid Plaques)和由 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NTF)。这些沉积物主要影响中枢神经系统中的神经元。但是,Aβ 和 tau 的存在也会影响其他脑细胞,包括小胶质细胞和星形胶质细胞。

在神经元中有 6 种 tau 同工型,其中 3 种是具有 3 个微管结合结构域、称为Tau 3R的同工型(同工型 2、4 和 5 ),另外 3 种是具有 4 个微管结合结构域、被称为 Tau 4R 的同工型(同工型 6、7 和 8)。这些结构域允许 tau 稳定神经元的细胞骨架,并促进突触的形成。除了这些功能特性外,在正常脑以及 AD 脑中,tau蛋白在广泛的氨基酸残基上存在诸多翻译后修饰,且主要是磷酸化修饰。有几个位点的磷酸化只发生在 AD 脑中,包括微管结合域中的氨基酸残基,而这些位点意味着为 AD 的早期阶段找到潜在的生物标志物,为治疗 AD 提供潜在的方法。

研究者们一直寻找和验证着不同的疗法,但尚未有批准的药物,对于如何最好地实现这些突破还存在着争议。因此,科学家最大的任务是开发非侵入性、平价的系统和方法来检测 AD 的生物标志物,重点追踪到还处于疾病早期阶段的患者,最好是对有家族病史的症状前/无症状的个体进行重点追踪。掌握这些信息将为患有这种疾病的患者提供更好的治疗方法。

一些临床前和临床研究已经成功地通过使用单克隆抗体成功靶向 Aβ,该单克隆抗体在蛋白质扩散到邻近神经元之前就将其捕获,从而阻止了病理层面的加重。这种方法的终点是通过正电子发射断层扫描(PET)测量大脑活动的变化。在最近的发现中,FDA 批准了 Ely Lilly 的 Tauvid(flortaucipir F18),这是一种可以检测 NFT 中 tau 聚集的药物,可以通过 PET 在 AD 患者的大脑中进行测量。这是迈向了解患者 tau 病理改变的重要一步,可用于测量有症状的和临床诊断的 AD 患者的病理性 tau,但是,这是一种非常昂贵的成像技术。而且目前它也不是检测 AD 相关改变的方法。

另一方面,许多研究发现,可以从患有 AD 的人的脑脊液(CSF)中检测到 tau 和 Aβ 的水平,且随着疾病的进展而增加,这表明这些蛋白质可以被视为 AD 的生物标志物。但是,CSF 收集是一种有侵入性且昂贵的程序,无法在 AD 患者中定期进行。 尽管这些技术代表了一种检测患者 AD 特征的有价值的方法,但非侵入性血液生物标志物用于临床前阶段筛查的对未来的治疗至关重要,这也利于个体水平的纵向研究。在 AD 临床试验中也是,这种情况下,朝着早期干预的方向也存在一个问题 —— 在相对较短的临床试验中可靠地识别出患有神经退行性疾病和认知能力下降的高风险的参与者。


关于外部贡献者 Lei L 的说明: Lei Liu,医学博士。神经学讲师。安·罗姆尼神经疾病中心。布里格姆妇女医院和哈佛医学院。lliu35@bwh.harvard.edu


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参考文献:

1. Mattsson N, et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with Mild Cognitive Impairment. CSF Biomarkers and Alzheimer’s disease. 2009.

2. Tauvid approved by FDA imaging tau pathology by PET.

3. Leuzy A, Heurling K, Ashton NJ, Schöll M, Zimmer ER. In vivo Detection of Alzheimer's Disease. Yale J Biol Med. 2018;91(3):291-300. doi:10.1371/journal.pone.0038284.

4. Barthélemy NR, et al. Cerebrospinal fluid phospho-tau T217outperforms T181 as a biomarker for the differential diagnosis of Alzheimer’s disease and PET amyloid-positive patient. Alzheimer’s research and Therapy. 2020.


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