从今天开始咱们聊聊那些经典的信号通路，先从MAPK通路说起吧。想当年小编的博士毕业论文就是和这个通路相关的，下面就带你走进那些年我们一起做的MAPK通路！

以下干货，请仔细阅读。结尾还有彩蛋呢～

MAPK是mitogen-activated protein kinases的简称，是一组进化保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，它们会被一系列细胞外的刺激信号激活并介导信号从细胞膜向细胞核传导。它们调控着许多生理活动，如炎症、凋亡、癌化、肿瘤细胞的侵袭和转移等。

在哺乳动物细胞中发现的有四种类型的MAPK级联通路，它们会对不同的上游信号产生反应。MAPK包含一组三级磷酸化依赖的激酶，MAP kinase kinase (MEK或者MKK)，MAP kinase kinase kinase (MEKK或者MKKK). 在这个类似磷酸化接力赛的系统中，MKKKs磷酸化并激活MEKs，MEKs再磷酸化并活化MAPKs。MEKs具有双特异性激酶活性，能磷酸化底物的丝/苏氨酸位点和酪氨酸位点。迄今被发现的MAPKs至少有11种，MEKs只有7种及至少20种MKKKs。多样的MKKKs保证多种刺激信号的特异性，包括细胞因子，生长因子，药物和细胞压力信号。

研究得最为广泛的是ERK1/ERK2 (p42/p44)激酶。通常活化的顺序是生长因子，如EGF，激活酪氨酸激酶受体，提供接头蛋白Grb2的结合位点，招募Sos蛋白到细胞膜上。Sos通过消耗GTP活化Ras。Ras-GTP直接和一个丝/苏氨酸激酶Raf结合，形成一个瞬时的信号。Raf家族由A-Raf，B-Raf和Raf-1 (C-Raf)组成。其中Raf-1研究得最多，它和14-3-3蛋白形成稳定的低或高活性结构。Raf通常和Hsp90,14-3-3蛋白形成复合物。活化的Raf激酶会磷酸化MEK的218位和222位的丝氨酸。通常的观点认为MEK1会结合ERK，磷酸化它的苏氨酸或酪氨酸位点，然后解离。然后单磷酸化的ERK会重新再结合活化的MEK1，进行双磷酸化，完成活化。活化的MEK会磷酸化ERK1/ERK2的183位的苏氨酸和185位的酪氨酸。活化的ERK的靶点是p90核糖体S6激酶(RSK)和细胞质磷脂酶A2。ERK也会入核磷酸化转录因子Elk-1(383位和389位的丝氨酸)。最近克隆出来的ERK3，是一个核蛋白激酶，在催化结构域和ERK1/ERK2有大约50%的同源性。但是它并不磷酸化任何典型的ERK底物。通常只有一种高度活化的ERK1或ERK2存在于细胞内，相比非磷酸化的形式其活性高出1000倍。在细胞中，随时都有三种活性较低的ERKs：一种没有磷酸化的，两种单磷酸化的（酪氨酸位点或苏氨酸位点）。

JNK/SAPK (c-Jun kinase/stress activated protein kinase)级联反应能被UV辐射，热激或者炎症因子激活。这类MAPK通路由两种小G蛋白，Rac和Cdc42介导。活化的Cdc42结合并活化PAK65蛋白激酶。活化的PAK65能激活MEKK，MEKK接下来在219位和223位丝氨酸位点磷酸化SEK/JNKK。活化的SEK/JNKK磷酸化JNK/SAPK（于TPY基序），JNK/SAPK再结合c-Jun的N端并于63位和73位丝氨酸位点将其磷酸化。

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